全方位比较仑伐替尼(乐伐替尼)仿制药的质量

仑伐替尼(Lenvatinib,商品名:LENVIMA),由日本卫材(Eisai)公司研发,是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3,亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK,包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α(PDGFRα),KIT及RET。适应症:1. 肝细胞癌:用于治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)患者;2. 分化型甲状腺癌:单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者;3. 肾细胞癌:与依维莫司联用,用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。

目前市场上有多个仿制药上市,面对众多的仿制药,患者该如何选择呢?什么样的产品质量和疗效能够与原研药品(LENVIMA)一致呢?什么样的仿制药是可以替代原研药品呢?针对患者众多的问题,我们以原研药品(LENVIMA)为参照,对市场上的仑伐替尼仿制药开展了详细的质量研究,研究内容涵盖了药品的重要的技术和质量指标,详细的研究分为了以下几个部分,相信读者在了解了下面的信息后,对上市仿制药有充分的了解,为患者选择仿制药提供了科学依据。

在实验开始前,我们先简单介绍一下试验中用到的这几款产品。

LENVIMA(规格4mg,10mg),仑伐替尼原研药品,生产厂家:日本卫材。

PHOLENVA(规格4mg,10mg),仿制药,生产厂家:老挝第二制药厂,老挝国有制药企业,成立于1970年。

Lenvaxen(规格4mg,10mg),仿制药,生产厂家:孟加拉Everest制药厂,孟加拉民营制药厂,成立于2018年,规模较小。

Lenvanix(规格4mg,10mg),仿制药,生产厂家:孟加拉BEACON制药厂,孟加拉民营制药厂,成立于2001年。

Lyvioni(规格4mg,10mg),仿制药,生产厂家:老挝东盟制药厂,老挝民营制药厂,成立于2015年。

一、包装与外观

1.包装:药品的包装一般分为外包装和内包装,外包装就是外层的包装盒,内包装就是与药品接触的包装,或为药瓶,或为铝塑板等。

仑伐替尼胶囊的外包装及内包装汇总:

对药品来说,外包装的质量对产品的影响十分微小,但是内包装对产品的质量是有较大影响的,双铝铝塑板的密封性好、遮光效果好、防潮性好,对药品有全面的保护作用。塑料瓶的包装密封性、遮光性、防潮性都比较差。

原研药品LENVIMA采用的就是双铝铝塑板的包装,PHOLENVA采用的也是铝塑包装;Lenvaxen、Lenvanix、Lyvioni采用的是塑料瓶的包装。

从包装上来说,仿制药中PHOLENVA与原研药品一致。而且本品是胶囊,胶囊对水分有要求,包装的防潮性能显得格外重要。只有控制住水分,才能保证产品的质量,进而保证药品的疗效。双铝铝塑包装比塑料瓶包装在防水防潮性能上优越很多。

2.胶囊的大小与重量:原研药品LENVIMA使用的是4号胶囊;胶囊大小不一致时,药物的释放速度、药物分布很可能会改变,然后就会导致药效的变化,毒副作用也会随之变化,药品的安全性和有效

胶囊的重量差异更为重要,直接反应了胶囊内容物的重量,内容物重量不一致,肯定是因为原辅料的组成(构成或配比)不一样,如果组成不一致,很有可能导致疗效的差异。

下图是仑伐替尼10mg的药品:

下图是仑伐替尼4mg的药品

从照片中可以直观的看出,10mg规格中,Lenvanix10胶囊明显比其他产品大。这就会造成药物的释放及分布的变化,进而导致药品的疗效和副作用产生不确定的变化,因而无法保证药品的安全性和有效性。4mg规格中,Lyvioni胶囊明显比其他产品大,同样会影响药品的安全性和有效性。

最重要的胶囊内容物(药粉)重量方面,只有PHOLENVA的这两个产品和原研药品保持了高度一致,提示他们的配方可能与原厂的没有差异,其他产品的配方肯定和原厂的是有差异的,而Lenvanix10和Lyvioni 10mg的重量与原研有巨大差异,可以肯定这两个产品的配方和原研药是不一样的,而配方的不一致可能会导致疗效和副作用的差异。

3.重量差异:每一粒胶囊之间的重量是否有差异,差异有多大,需要用RSD来衡量。RSD是一个统计学的概念,叫做相对标准偏差,其中RSD表示数据之间的差异,RSD<5%表示每片的重量差异都与平均片重相差不大,符合要求。RSD数值越小说明,每一粒胶囊之间的重量差异越小,胶囊重量越稳定,说明制药工艺设备越好。

从表中的数据可以看出:在10mg规格中,Lyvioni胶囊的RSD偏大,说明该产品的装量不均匀,也就是说每一粒胶囊的重量差异较大。这就会导致含量变化,含量变化就会影响药品的疗效,产品的质量就无法保障。同样的道理,在4mg规格中,Lynioni和Lenvanix4胶囊的RSD均偏大,其产品的质量就无法得到保障。PHOLENVA10、PHOLENVA4、Lenvaxen10、Lenvaxen4、Lenvanix4与原研药品的RSD值都在范围内,也就是说每一粒胶囊之间的差异都符合要求,从重量差异的角度看,能够满足质量要求。

二、溶出与含量

溶出和含量都是片剂的关键的质量属性。我们在本环节研究这两个关键的属性。

1.溶出:溶出(溶出曲线)能够反映胶囊在体内释放、吸收等情况的指标;即,溶出曲线与原研药品越相似,体内的释放和吸收也越相似。溶出度也是药品质量的指标之一,只能反映出药品质量部分,这里我们测定溶出曲线,更能全面的反映药品的质量;具体实验方法:每次实验用胶囊12粒,置于溶出仪中,分别在5min,10min,15min。20min,30min,45min,60min时间取样(见图)测定,结果及曲线绘制见下图;

结合数据及溶出曲线图,十分明显能看出, PHOLENVA10、Lyvioni与原研药品LENVIMA的溶出曲线更接近。也就是说PHOLENVA10、Lyvioni的体内释放及吸收与原研药品更接近,安全性和有效性与原药品更一致。其余产品均偏快,偏快说明体内药物释放速度快,导致药物浓度在体内迅速上升,会产生类似于用药过量的现象,导致副作用发生,对身体产生较强的不良影响。

另外从数据和图中可以看出Lenvanix10与Lenvaxen10这两个产品的溶出数据达到150%左右,这在溶出的实验中属于异常情况。可是我们进行多次实验,数据依然是150%左右,这说明这两个产品中所用的辅料或者其他成分,对测定有影响,那么从侧面说明,这两个产品中的辅料对胶囊中的有效成分可能会产生影响,从而导致胶囊的药效发生变化,进而导致治疗效果发生变化,甚至是副作用的升高。

结合数据及溶出曲线图,十分明显能看出, PHOLENVA4、与原研药品LENVIMA的溶出曲线更接近。也就是说PHOLENVA4的体内释放及吸收与原研药品更接近,安全性和有效性与原药品更一致。其余产品均偏快或偏慢。偏快说明体内药物释放速度快,导致药物浓度在体内迅速上升,会产生类似于用药过量的现象,导致副作用发生,对身体产生较强的不良影响。偏慢的,可能会导致体内达不到药物的治疗浓度,进而无法达到治疗效果。

2. 含量:是指药品中有效成分的量,有效成分的量应该在一个范围内(95%~105%),超过范围可能导致副作用增加,低于范围会达不到治疗效果。

根据测定结果,Lenvaxen10、Lyvioni含量均低于常规限度,说明胶囊中的有效成分达不到要求,也就无法保证达到治疗的效果,进而影响患者病情的恢复。Lenvaxen4的含量超出常规限度,说明胶囊中的有效成分超出了用量的限度。有效成分超量服用不仅不会起到更好的治疗效果,反而会带来不良反应,甚至是毒副作用,对患者造成极大的危险。

PHOLENVA10、PHOLENVA4、Lenvanix10、Lenvanix4含量在常规限度范围内,且与原研药品水平一致,能够保证胶囊中的有效成分是符合药用要求的。

三、其他

胶囊还有几个十分重要的质量指标(也就是前文提到的质量属性),在此,我们继续对这些质量指标进行介绍,并开展实验研究。

1.水分:这个比较容易理解,就是胶囊中水的含量,胶囊中水的含量是有一定限度的。限度内有利于胶囊在体内的释放,超过限度后,胶囊容易发生质量变化,导致药品的疗效下降或者副作用升高。

2.含量均匀度,通俗的说就是每片的含量是否都在合理范围内的一个检验指标。该指标在专业中定义为A+2.2S≤L,其中L=15,当检测数值在15以内时(越小越好),说明每一粒胶囊之间含量差异小;含量差异小说明产品的质量稳定且可靠。

3.有关物质:药品中含有的与治疗无关的物质,甚至是可能产生毒副作用的物质,该数值越小,说明引起毒副作用的物质越少,质量越好。

根据前面质量指标的介绍,以及表中汇总的实验数据,可以看出,与原研药品LENVIMA质量一致的仿制产品是PHOLENVA 4和PHOLENVA 10。其他产品均在不同的质量指标上存在超出限度或要求的问题。质量指标中超出限度,就说明产品的质量存在问题,药品的疗效及用药的安全性无法得到保障。

为了让读者更方便的浏览文中对药品质量属性的实验数据,特将所有实验数据汇总。

为方便用户更直观的判断不同厂家仑伐替尼胶囊的质量差异,我们给各个质量标准做了加权评分,并相加得出总分,请参考下图。

仑伐替尼10mg:

乐伐替尼4mg的评分:

通过实验研究,用实验数据说明问题,相信通过我们的介绍和实验,给广大读者呈现出市场上各种仿制药品的清晰、准确的质量状况。



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